Wiz Khalifa, pseudonyme de Cameron Jibril Thomaz naît le 8 septembre 1987 à Minot, dans le Dakota du Nord, de parents servant au sein des forces armées des États-Unis, qui divorceront alors que Cameron n'a que trois ans. Leur profession les obligeant à changer de base régulièrement, il passe les premières années de sa vie en Angleterre, en Allemagne et au Japon avant de s'installer finalement à Pittsburgh où il étudie à la Taylor High School, aux côtés du rappeur Mac Miller.

Son nom de scène est tiré de « Khalifa » (en arabe : successeur), en hommage à son grand-père qui était musulman et de « wisdom » en anglais : la sagesse, qui a été raccourci en « Wiz » vers l'âge de quinze ans. Il a également déclaré à spinner.com qu'il se faisait appeler « jeune Wiz' parce qu'il était bon dans tout ce qu'il faisait ». Dans une interview donnée à Montreality, Wiz Khalifa a déclaré que son père avait un studio pour faire enregistrer des démos ou autres enregistrements aux jeunes du quartier. Wiz passe beaucoup de temps dans le studio de son père et commence à apprendre l'art de l’ingénierie du son. Pas à pas il commence à écrire ses premiers textes et finit par enregistrer des petits sons qui lui donnent envie de progresser et continuer.

Wiz Khalifa sort sa première mixtape, Prince of the City: Welcome to Pistolvania, en 2005.

La mixtape le conduit à son premier album intitulé Show and Prove en 2006. À l'époque, le magazine Rolling Stone le considère alors comme un artiste « à surveiller ».

En 2007, Khalifa signe chez Warner Bros. Records et sort deux mixtapes sous le label Rostrum Records : Grow Season, par DJ Green Lantern (4 juillet 2007), et Prince of the City 2 (20 novembre 2007). Son premier single Say Yeah atteint la 25^e place au Billboard Rhythmic Top 40 et la 20^e au Billboard Hot Rap Tracks. La chanson sample Better Off Alone d'Alice Deejay.

Le 2 août 2008, Khalifa apparaît avec Game, David Banner et Play-N-Skillz au U92's Summer Jam à West Valley City.

En septembre de la même année, Khalifa publie les mixtapes Star Power et en avril 2009, Flight School, sur le label Rostrum Records.

Wiz Khalifa se sépare de Warner Bros. Records en juillet 2009, après de nombreux retards dans la sortie de son second album. Khalifa a déclaré à la Pittsburgh Post-Gazette qu'il a « beaucoup appris avec eux et mûri en tant qu'artiste au cours du processus. [Il est] heureux de partir avec tous [ses] matériels et avoir la chance de pouvoir contrôler de [ses] prochaines actions ».

Poursuivant son association avec Rostrum Records, Khalifa sort le single Teach U to Fly et la mixtape How Fly, en collaboration avec le rappeur de La Nouvelle-Orléans Curren$y, le 9 août 2009. Khalifa introduit un style plus mélodique sur la mixtape, alternant entre chant et rap. Il fait la première partie du membre du Wu-Tang Clan U-God au CMJ Music Marathon 2009 à New York. Il sort son deuxième album, Deal or No Deal le 24 novembre 2009.

En mars 2010, il se produit au festival South by Southwest à Austin, au Texas. Entre février et mai 2010, il fait une tournée de 20 dates avec le rappeur Yelawolf, le Deal or No Deal Tour.

Khalifa apparaît sur la couverture du magazine XXL, au mois de mars 2010, pour la liste annuelle du Top 10 Freshmen, avec Donnis, J. Cole, Pill, Freddie Gibbs et Fashawn.

En avril 2010, il propose en téléchargement gratuit la mixtape Kush & Orange Juice. Dès sa publication et grâce à ses fans, la mixtape devient le sujet le plus présent sur Twitter avec le hashtag #kushandorangejuice, et « Kush and Orange Juice download » est la recherche la plus effectuée sur Google.

Le New York Magazine, citant le milieu de l'industrie de la musique, écrit que Khalifa avait signé avec Atlantic Records en avril 2010, bien que le rappeur ne l'ait pas confirmé. En juin 2010, il déclare au site web AllHipHop qu'il travaillait sur un nouvel album, tout en ne sachant pas sous quel label le distribuer. Le 30 juillet, il confirme finalement sur MTV qu'il a signé chez Atlantic.

Il est désigné par les internautes de MTV, « Hottest Breakthrough MC of 2010 ».

En 2011, il enregistre un nouveau morceau avec Snoop Dogg, That Good, qui connaît un grand succès. Ce dernier annonce dans l'émission de radio de DJ Skee qu'ils collaboraient dans un film intitulé Mac and Devin Go to High School dont la sortie, prévue pour le 20 avril 2011, sera finalement reportée au 3 juillet 2012. En effet, le tournage a été interrompu après qu'une vidéo de Snoop Dogg dans une salle de classe diffusée sur Youtube ait choqué la direction de l’établissement. Wiz Khalifa et Snoop Dogg décident de sortir l'album éponyme avant le film, le 13 décembre 2011. La pochette du disque est inspirée du film.

Le dernier album, Rolling Papers, sorti le 29 mars 2011, comprend des featurings de Curren$y et de Too $hort. Le premier extrait, Roll Up, est écrit en collaboration avec Cassie qui fait une apparition dans le clip. Peu après, le titre Black and Yellow se classe en tête des singles aux États-Unis. Wiz Khalifa se révèle véritablement au grand public avec un autre extrait, No Sleep. Considéré par beaucoup comme un album complet, Rolling Papers est un des rares albums où toutes les chansons de l'artiste sont considérées comme des tubes. Khalifa veut, malgré la variété de l'album (le rap est mélangé à de la musique plus douce), garder quelques références en termes de rap américain, comme On My Level, réalisé avec Too $hort, ou encore Rooftops, réalisé avec Curren$y.

Le 13 mars 2012, Wiz Khalifa sort la mixtape Taylor Allderdice qui comporte des titres comme California ou le tube qui rassemble tous les rappeurs du Taylor Gang, The Code. Mais le titre qui a fait le plus parler de lui est O.N.I.F.C. qui porte le nom de son futur album. Le premier single Work Hard, Play Hard est un réel succès comme l'a été Black and Yellow.

En juillet 2012, la sortie d'une nouvelle mixtape, Live in concert, en featuring avec Curren$y, est annoncée. Il semble cependant qu'elle soit repoussée à une date indéterminée.

Le 18 septembre 2012, Wiz Khalifa déclare, via son site web, que la sortie de son quatrième album, O.N.I.F.C., sera retardée. L'album sortira finalement le 4 décembre 2012. Entre temps, il publie une nouvelle mixtape, Cabin Fever 2, le 16 octobre 2012.